«Потренировавшись» на растениях и животных, человек несколько раз вплотную подходил к тому, чтобы напрямую влиять на свою наследственность. Ранние пробы страдали слабой научной подготовкой и отсутствием этики: начиная с Древнего Египта, где фараоны специально женили между собой придворных шутов-карликов, заканчивая «евгеническими» экспериментами в Третьем Рейхе, где собирались получить идеальных представителей «нордической расы» в результате браков между специально подобранными парами.

С тех пор наука шагнула далеко вперед – сегодня практически каждый желающий может получить расшифровку своего генома, гены можно редактировать прямо в клетке, а в будущем можно будет даже моделировать внешность и наклонности собственных детей. Каково же настоящее и будущее прикладной генетики человека?

10 фактов, которые нужно знать о человеческом геноме

  1. Общая структура генома такова: азотистые основания (нуклеотиды аденин, гуанин, тимин и цитозин) соединяются в пары (аденин соединяется только с тимином, гуанин — с цитозином). Три пары нуклеотидов образуют кодон (тройка оснований, кодирующая одну из аминокислот). Ген – последовательность кодонов, «отвечающая» за передачу признака, кодирование белка и т.д. Гены входят в состав молекул дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК), а те, в свою очередь, формируют хромосому. Наконец, набор хромосом образует геном.
  2. В структуру генома также входит рибонуклеиновая кислота (РНК),  которая отличается от ДНК одним компонентом  (вместо тимина — урацил) и выполняет в клетках, в основном, «технические» задачи.
  3. У человека – 46 хромосом (по 23 от каждого родителя). Две из них кодируют пол (XX у женщин и XY у мужчин).
  4. 97% ДНК человека не содержит активных генов. Значение этих участков пока только изучается. Активные гены концентрируются лишь в определенных участках хромосом, а остальные участки называют «генетической пустыней»
  5. В организме человека насчитывается около 28 000 генов (раньше считали, что около 100 000). На каждый ген приходится, в среднем, три кодируемых белка – это больше, чем у большинства животных.
  6. Гены есть не только в хромосомах, но и в митохондриальной ДНК, регулирующей обмен веществ в клетках.
  7. 2-3% генов современного человека — гены неандертальцев (другой вид человека). Этих генов нет лишь у представителей негроидной расы, потому что их предки не пересекались с неандертальцами, в отличие от предков европеоидов, австралоидов и монголоидов.
  8. 1% своего ДНК человек получил от вирусов, которыми заражались обезьяноподобные предки («вирусные» гены участвуют в работе плаценты). Еще около 200 генов получены от бактерий.
  9. Есть три типа наследования — доминантное (для проявления нужен один ген от какого-то из родителей — проявляется полностью в 25% случаев и в половине случаев проявляется частично), рецессивное (требует два одинаковых гена от обоих родителей, проявляется в 25% случаев) и сцепленное с полом.
  10. Митохондриальная ДНК у человека передается только по материнской линии.

Об исследовании человеческого генома

Некоторые из вышеперечисленных фактов были известны еще с начала XX века, но по-настоящему широкомасштабные исследования человеческого генома начались лишь в 1980-х годах. В 1984 году в США запустили государственную программу «Геном человека» (ее основной этап пришелся на 1990-2003, хотя данные обрабатывают до сих пор). В рамках этой программы было расшифровано 28 000 активных генов на 46 хромосомах.

В 2016 году было запущено продолжение «Генома человека». Оно имеет достаточно амбициозные цели — например, искусственное создание генов и полнофункциональных хромосом человека без лишних участков ДНК. Если инициаторам программы удастся добиться своих целей, это будет революция в науке, сравнимая с открытием антибиотиков.

Структура ДНК

Помимо государственных программ, был ряд частных проектов по расшифровке человеческого генома и сбору данных о нем. Например, проект 23andMe, который сделал доступным общий  анализ ДНК для любого человека и собрал данные нескольких миллионов человек со всего мира. Отослав образцы своей ДНК в лабораторию и заплатив определенную сумму денег, вы через некоторое время получите данные о своем этническом происхождении по гаплогруппам, рекомендации по питанию и т.д.  Есть и альтернативные проекты — например, MyGenome. Плата за развернутый генетический анализ пока что довольно высокая — в районе $1000 (для MyGenome), но первые программы анализа ДНК обходились еще дороже. Когда «Геном человека» только стартовал, проанализировать геном одного человека стоило порядка $1 млн.

Рецессивный признак: почему нежелательно жениться на родственниках

Чтобы показать человеческий геном в работе, снова обратимся к истории. В традиционных обществах большое значение имело аристократическое происхождение, дававшее множество привелегий. Но у этого имелась и обратная сторона — заключать брак следовало с людьми примерно того же статуса, который доказан родословными. Далеко не всегда аристократу удавалось найти достойную партию среди ограниченного круга дружественных родов – и тогда пару приходилось искать среди родственников. Иногда это делали сознательно — как египетские фараоны, которые женились на двоюродных или даже родных сестрах на протяжении многих поколений.

В результате браков между родственниками в геноме их потомков всплывали многие рецессивные признаки, которые при других условиях не встречаются — для них, как отмечалось выше, нужно иметь два одинаковых гена от отца и матери. Например, близкородственные браки в династии Габсбургов привели к полному угасанию ее испанской ветви. Последний король Карл II мало того, что был психически болен, так еще и имел такие дефекты внешности, что это не могли скрыть придворные портретисты — «габсбургская челюсть» в ее самом ярком проявлении мешала ему разговаривать и жевать. А английская королева Виктория была носителем одной из форм гемофилии и передала ее примерно половине потомков мужского пола, что усугублялось тем, что европейские монархи последующих поколений и так были родственниками и имели повышенные шансы получить не только гемофилию, но и другие наследственные болезни. Например, английский король Георг V, российский император Николай II и германский император Вильгельм II приходились друг другу двоюродными братьями. Впрочем, рецессивные признаки встречаются не только среди королей и графов — иногда они проявляются даже в сравнительно широких социальных стратах.

Карл II Габсбург

В популяционной генетике есть три понятия, которые применимы к человеку. «Эффект основателя» — когда новая популяция сохраняет признаки, имевшиеся у небольшой группы основателей. Например, у франкоканадцев один из основателей, прибывший в Канаду в XVII-XVIII веке, был носителем гена болезни Нимана-Пика, и видимо, имел многочисленное потомство. Поэтому в той группе населения Канады (а также у кажунов — жителей юга США французского происхождения) эта болезнь встречается чаще обычного. «Эффект бутылочного горлышка» — когда численность популяции резко падает и восстанавливается только за счет оставшихся ее членов. Предполагается, что так было с евреями в Европе в IX-X и XV веках — поэтому уже в середине прошлого века, чтоб не допустить окончательной деградации генома, пришлось массово вводить генетические обследования и пересматривать традиции (более свободно относиться к бракам с представителями других народов). Наконец, «Эффект острова» — когда популяция изолируется от других, и обмен генотипом происходит редко или его вообще нет. Скажем, на Памире или Кавказе выходцы из горных сел часто имеют светлые глаза и волосы (рецессивный признак), тогда как в менее изолированных местностях у населения в тех же регионах преобладают темные глаза и волосы (доминантный признак).

В силу генетических особенностей чукчи и эскимосы могут без особых негативных последствий питаться мясом, которое год пролежало в болоте

Эти три эффекта вызывают многие типичные заболевания (нейродегенеративные болезни у евреев ашкеназской группы, мышечная дистрофия у индейцев Северной Америки, злокачественный ювенильный остеопетроз у чувашей и марийцев в России, амилоидоз и другие болезни обмена веществ у финнов и так далее). Однако бывают и полезные мутации. Например, носители 3-й группы крови (В) имеют устойчивость к оспе. У многих индийцев – наследственная устойчивость к желудочно-кишечным инфекциям. Чукчи и эскимосы могут без особых негативных последствий питаться мясом, которое год пролежало в болоте — из-за повышенной активности многих ферментов. Подобных примеров довольно много.

Редактирование генома: CRISPR/Cas9 и другие методы

Поскольку хромосомы имеют «составную» структуру, ученые еще в 1980-х годах предположили, что отдельные их участки можно вырезать, сшивать, вставлять туда что-то новое. Но инструментов для этого не было. Да и сами хромосомы проявляются в привычном для нас из учебников биологии виде только в момент подготовки клетки к делению — в остальное время ДНК по виду напоминает, скорее, спутанный клубок ниток.

Решение пришло из вирусологии — известно, что вирусы могут размножаться только тогда, когда встраивают свой геном в геном клетки-носителя. Механизм встраивания вирусного генома изучили на бактериях (конкретно — на культурах кишечной палочки). В структуре ДНК и РНК существуют участки с последовательностями оснований, которые в обе стороны читаются одинаково — например,  А-Т-Г-Ц-Ц-Г-Т-А.  Эти участки, получившие название CRISPR, связаны со специальными белками, которые отвечают за «вырезание» чужеродных элементов. Оказалось, что можно внедрять в клетку этот белок с прицепленным «маркером» для того, чтоб вырезать фрагмент, соответствующий «маркеру». Также возможен обратный процесс в виде вставки фрагментов, но для этого есть другой инструмент — специально модифицированная РНК, которая «склеивает» участки ДНК с нужными элементами. Все это проникает в клетки на носителях в виде микрокапсул.

Плюсы такого метода в том, что редактирование, при удаче, будет очень точным и массовым одновременно. Минусы — в том, что неудачно «прицепленные» маркеры (или еще что-то, что сбивает «прицел») могут привести к тому, что «целевые» клетки могут получить такие изменения в генотипе, которые приведут к неконтролируемым мутациям. Например, при попытках редактировать геном в человеческих яйцеклетках во время одного из экспериментов, проведенных в Китае, из 86 яйцеклеток выжила 71, из них взяли 54 для контроля, и минимум в 28 из них были зафиксированы изменения в результате применения CRISPR/Cas9. Но лишь в четырех из них ДНК более-менее правильно «склеилась», а в еще 20 случаях были разрывы в ДНК  там, где их не должно было быть.

Есть и альтернатива методу CRISPR/Cas9 – взять какой-нибудь подходящий вирус, заменить  часть его ДНК элементами нашей собственной, заставить его размножаться на культуре клеток и потом запустить в клетки, гены которых нужно изменить.

Наука уже может похвастать тем, что ряд генетических болезней уже излечен в экспериментальном порядке по этим методикам — например, по методу CRISPR/Cas9 лечили гипертрофическую кардиомиопатию, болезнь Нимана-Пика, миопатию Дюшенна, муковисцидоз, пигментный ретинит, амавроз Лебера. Некоторые нарушения пока что излечены только в культуре клеток, некоторые  уже можно излечивать, работая над стволовыми клетками человека и пересаживая их обратно. А некоторые уже лечат, просто вводя культуру вируса или суспензию с микрокапсулами прямо в органы.  Так что, несмотря на некоторые проблемы с «настройкой» генных инструментов,  считается, что будущее генной терапии именно за CRISPR/Cas9  и генномодифицированными вирусами —  это реально прорывная технология.

Как генетика помогает искать преступников и исследовать исторические миграции

Недавно мир облетела новость о задержании в США убийцы-рецидивиста Джозефа Ди Анджело, который скрывался от правосудия более 30 лет. Его опознали по образцу ДНК, сличив его с имеющимися образцами в открытой базе данных геномов GEDmatch (хотя некоторые заявляли, что в этом случае нарушалось право доноров ДНК на анонимность).

Но это еще «цветочки» по сравнению с тем, насколько сегодня продвинулась прикладная генетика. Например, она позволяет смоделировать внешность давно умершего человека, если возможно выделить ДНК из других останков. Сейчас это уже успешно делают по отдельным генам и нуклеотидным последовательностям — определены гены и кодоны, которые отвечают за цвет глаз, волос, форму черепа, носа, ушей, размер нижней челюсти, носа и губ. Ошибки бывают, но общая точность совпадения обычно превышает 60-70%. Подобный «генетический фоторобот» также активно используют в криминалистике.

Другая область прикладной генетики человека — исторические исследования миграций и происхождения народов. Если митохондриальная ДНК наследуется только по материнской линии, а ряд генетических маркеров в Y-хромосоме – только по отцовской, то логично предположить наличие общих предков у всего человечества — «митохондриальная Ева» и «Y-хромосомный Адам». Название, конечно, условное — потому что таких особей могло быть десятки и сотни,  но у остальных на сегодня не осталось прямого потомства, которое можно отследить по ДНК. Поскольку эта ДНК чуть-чуть меняется на протяжении поколений, а человеческие популяции  мигрируют, то по истории изменений в ДНК можно отследить и пути миграций в истории, и определить, насколько близок к гипотетическим предкам геном того или иного человека. Самая «древняя» версия Y-хромосомной ДНК (или же гаплогруппа А0) чаще всего встречается в Африке у бушменов. А мы, украинцы, по тем же генетическим исследованиям, принадлежим к носителям «славянской» гаплогруппы R1a, которая является одной из самых «молодых». Также у нас много носителей следующих гаплогрупп — «скандинавской» или «древнеевропейской» I1, «карело-финской» N1, «балкано-кавказской» J2, «скифско-иранской» G.

Что дальше?

Очевидно, что наука будет добиваться все больших успехов в сфере генной инженерии. Как это повлияет на будущее человечества? Можно предположить, что как только медицинская генная инженерия станет более-менее доступной,  начнутся эксперименты по оптимизации генома («плохие» гены будуть убирать или деактивировать, «хорошие» — активировать, участки без «полезной нагрузки» — вообще вырезать). В долгосрочной перспективе то может привести к обеднению генофонда человечества —  ведь, как отмечалось выше, не все мутации вредны, а внешние факторы вроде эпидемий могут заставить работать не работавшие ранее участки ДНК. И откуда в этом случае им взяться, если они будут вырезаны?

Наверняка гораздо шире развернется биохакинг для «продвинутых». Обмен веществ и уровень гормонов привыкли регулировать специальными диетами и медикаментами, но теоретически можно и «перепрошивать» себя на уровне генома — даже на нынешнем уровне развития метода CRISPR/Cas9 это возможно. Кроме того, если снять этические ограничения, то можно будет вставлять в человеческую ДНК гены животных и получать своеобразных «химер», наделенных суперспособностями. Как вам, например, человек, устойчивый к действию ядов или способный находиться под водой долгое время без акваланга? Если такие гены передадутся по наследству, то получатся целые династии профессиональных подводных пловцов  и т.д. А это уже уровень настоящей селекции — когда отбор идет не только в плане характеристик конкретного человека, но и в плане профессиональных и социальных перспектив его детей и внуков. Израильский социолог Натан Эйдельман даже предположил, что в будущем человечество разделится на два или больше вида — одни будут кибернетически (и генетически) модифицированными – более здоровыми, более умными и с лучшими шансами продвинуться по социальной лестнице. Другим же придется надеяться исключительно на свои природные данные.Люди будущего смогут моделировать даже внешность своих будущих детей и их склонности к развитию каких-то талантов (музыкальный слух, математика и т.д.). Генетический материал будут продавать не просто в виде спермы или яйцеклеток, а в виде специализированных «пакетов» генов. И за некоторыми «пакетами» начнется настоящая охота.

Успехи генной инженерии таят в себе и серьезные опасности – например, может появиться биологическое оружие нового поколения. Им могут стать модифицированные вирусы, поражающие людей с определенным типом генома — например, по гаплогруппам или отдельным генам. То есть обретет реальные черты идеальная биологическая технология геноцида —  мечта любого диктатора. Или мечта спецслужб, которые могут получить образец ДНК объекта спецоперации и разработать вирус специально под него, используя характерные признаки генома. Дальше достаточно будет заразить кого-то из окружения, сделав его скрытным носителем инфекции – и вывести, таким образом, цель спецоперации из строя. Остается надеяться, что человечество распорядится достижениями генной инженерии будущего более гуманно.